清朝末年，时局动荡。靖王爷（徐连升 饰）之爱女（朱亚娜 饰）突患重病，被宫中太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症。救女心切的靖王爷病急乱投医，找来了沧州乡下郎中喜来乐（李保田 饰）。谁曾想，这位其貌不扬的乡野大夫竟用奇招妙法，将命悬一线的格格起死回生。喜来乐本与世无争，一心只想回乡，不愿涉足京城这块是非之地。然而天意弄人，靖王爷不仅施巧计将他强行挽留，更将其全家老小连同沧州的“一笑堂”一并搬至京城。此举令一向目中无人的王太医怀恨在心，两人就此结下梁子，王太医屡屡在暗中痛下毒手。但喜来乐命不该绝，不仅每次都能逢凶化吉，更凭借自创的偏方怪招在京城声名鹊起，博得“神医”美誉。为让喜来乐安心扎根京城，靖王爷又出奇招，将其在沧州的老相好——寡妇赛西施（沈傲君 饰）及她的“食为天”酒楼搬到了“一笑堂”对面。喜来乐那爱吃醋的老婆胡氏（梁丽 饰）本就是只不好惹的“母老虎”，情敌近在咫尺，更是惹得全家整日鸡犬不宁，笑料百出。随着喜来乐的名气与日俱增，他甚至获得了皇帝与慈禧太后的赏识；而另一边，气急败坏的王太医也加紧了陷害他的步伐。在这波谲云诡的晚清乱世与深不见底的宫廷倾轧中，前方等待喜来乐一家人的，究竟会是怎样的命运？