ABC正式宣布续订《神盾局特工》第六季！本季一改往季22集的惯例，缩减为13集，并于夏季播出，故事时间线设定在《复仇者联盟4》上映之后。随着复仇者联盟及影响深远的纽约之战落幕，外星人与超能力者的存在不再是坊间传说，世界格局面临重新洗牌，野心家们蠢蠢欲动，神盾局亦遭遇前所未有的挑战。为此，特工菲尔·科尔森（克拉克·格雷格 饰）挺身而出，吸纳了身怀绝技的格兰特·沃德（布雷特·道顿 饰）、梅琳达·梅（温明娜 饰）、莱奥·菲兹（伊恩·德·卡兹泰克 饰）、盖玛·西蒙斯（伊丽莎白·亨斯屈奇 饰），以及来自黑客组织“涨潮”的斯凯（科洛·本内特 饰）。他们以凡人之躯，投身于各种匪夷所思且疑云重重的危险事件调查之中。时间推移至科尔森逝世一年后，接替局长职务的麦克正带领神盾局进行重建与招募工作，同时着手调查近期在世界各地频发的能量异常波动现象。在一次异常事件中，三名外来者通过传送门穿越至地球，但其中一名男子因传送门失效而被困死在混凝土墙壁中。与此同时，黛西、洁玛、派珀和戴维斯四人驾驶“和风一号”在外太空搜查菲兹的踪迹。一年前，菲兹在伊诺克的陪伴下进入冬眠舱，但其所乘坐的宇宙飞船却遭到另一艘巨型舰船袭击，两人自此下落不明。四人追踪至以燃料交易闻名的德瑞林星，找到了飞船残骸，却只发现空无一人的冬眠舱。随后，她们不幸遭遇一艘隶属银河联盟的太空驱逐舰。救夫心切的洁玛不顾众人反对，强行输入冬眠舱来源地的远方星系坐标，带领集体传送至未知区域。另一方面，梅和麦克招募了前教授马库斯·班森协助创立新的神盾局学院，并优先请他调查能量异常事件。班森在死于混凝土中的外来者尸体上找到了一台标注坐标的仪器，麦克推断这是敌方的下一个行动地点，遂指派梅的小队前往现场查看。然而，小队未能阻止敌方炸毁一座博物馆，爆炸产生的通道让敌方领袖“中士”得以穿越至地球。中士驾驶一辆重型货车现身并救走同伴，而他的长相竟与已故的科尔森一模一样。此时，真正的菲兹正身处宇宙某处，伪装成外星人的模样靠执行维修工作谋生……